Facciamo chiarezza sul WHI e le sue conseguenze

Sono molte le domande, i dubbi, le paure sui rischi e i benefici della terapia ormonale sostitutiva (TOS).  Da una bellissima intervista di Peter Attia con la dottoressa JoAnn Manson, ricercatrice principale dello studio Women’s Health Initiative (WHI), Peter Attia scrive questo bellissmo articolo per cercare di chiarire meglio i punti salienti ed importanti per capire.

L’obiettivo è quello di permettere ai lettori di acquisire una comprensione più profonda e una maggiore fiducia nella loro capacità di prendere decisioni relative alla propria salute.

Un breve aggiornamento sul contesto

Quando le donne entrano in menopausa, i livelli degli ormoni sessuali estrogeni e progesterone crollano, causando tutti i sintomi vasomotori (ad esempio, vampate di calore e sudorazione notturna) che sono classicamente associati a questo periodo della vita femminile. Questi cambiamenti ormonali comportano anche una perdita di densità minerale ossea e di forza muscolare, cambiamenti di umore, calo della libido e della funzione sessuale e vari altri effetti che influiscono sulla qualità della vita e sulla salute fisica. La terapia ormonale mira ad attenuare questi sintomi indesiderati della menopausa fornendo estrogeni esogeni (con o senza progesterone) per integrare i bassi livelli dell’organismo.

Studi osservazionali condotti negli anni ’80 e ’90 avevano indicato che la terapia ormonale sostitutiva poteva anche ridurre il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) e di declino cognitivo, il che ha motivato la dottoressa Manson e i suoi colleghi ricercatori ad avviare la Women’s Health Initiative, due studi clinici randomizzati (uno che testava gli estrogeni da soli e l’altro gli estrogeni più una forma sintetica di progesterone) volti a studiare l’efficacia della terapia ormonale sostitutiva per la prevenzione delle malattie croniche. Tuttavia, quando i risultati del WHI furono pubblicati per la prima volta nel 2002, gli investigatori non riportarono alcuna riduzione delle malattie cardiache tra le donne che assumevano la TOS, ma un leggero aumento dell’incidenza del cancro al seno. I media fecero un gran parlare di questi risultati e l’uso della TOS, che fino a quel momento era lo standard di cura per i sintomi della menopausa, crollò del 70-80%.

Da allora, molti hanno sottolineato che i rischi erano molto esagerati e la stessa dottoressa Manson ha espresso la convinzione che questi risultati non dovrebbero essere estrapolati al punto da negare la TOS alle donne in menopausa precoce per alleviare i sintomi. Tuttavia, il dibattito continua a infuriare sull’entità dei rischi e dei benefici e su chi debba assumere la TOS e per quanto tempo.

Su cosa siamo tutti d’accordo (e in disaccordo)?

Voglio essere molto chiara: la TOS è indiscutibilmente il trattamento più efficace disponibile per alleviare i sintomi della menopausa. Nonostante i rapporti del WHI e la successiva copertura mediatica allarmistica, nessuno mette in dubbio l’efficacia della TOS nell’alleviare i sintomi della menopausa e quindi nel migliorare la qualità della vita. Il dibattito verte piuttosto sul fatto che questo sollievo abbia il costo di aumentare il rischio di alcune malattie, in particolare il cancro al seno, la demenza e le malattie cardiovascolari.

Questo mi porta a un altro punto di ampio consenso nella comunità medica: La terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere iniziata solo nei primi 10 anni dall’inizio della menopausa. Iniziare la terapia ormonale più di dieci anni dopo l’inizio della menopausa significa vivere un periodo prolungato di privazione di estrogeni, che probabilmente diminuisce i potenziali benefici della TOS e può aumentarne i potenziali rischi. Ad esempio, una meta-analisi del 2004 di studi randomizzati ha riportato che le donne arruolate in studi sulla terapia ormonale prima dei 60 anni avevano un rischio di mortalità per tutte le cause significativamente ridotto rispetto al placebo (OR: 0,61, 95% CI: 0,39-0,95), ma questo apparente beneficio era assente nelle donne arruolate dopo i 60 anni (OR: 1,03, 95% CI: 0,90-1,18). Anche il rischio di demenza con la TOS – come discusso più dettagliatamente in seguito – può essere ridotto in coloro che iniziano il trattamento durante la prima fase della menopausa, ma può aumentare in coloro che iniziano il trattamento tardivamente. Tuttavia, questa preoccupazione riguarda solo l’inizio della TOS dopo più di 10 anni dall’inizio della menopausa, che non deve essere confusa con la prosecuzione della TOS oltre i 10 anni dall’inizio della menopausa.

L’opportunità di continuare o meno la TOS dopo la menopausa è un altro punto di discussione. Alcuni ritengono che, indipendentemente dal momento dell’inizio, la terapia ormonale comporti un aumento del rischio di malattia e sia giustificata solo nei casi in cui i sintomi della menopausa siano abbastanza gravi da giustificare un aumento del rischio. Queste persone sono quindi contrarie a continuare la terapia ormonale sostitutiva dopo che i sintomi della menopausa si sono attenuati, in quanto ogni altro possibile beneficio non è sufficiente a compensare i rischi. Altri – me compresa – sostengono che la terapia ormonale ha un impatto positivo sostanziale che va oltre il sollievo dai sintomi della menopausa e che i presunti rischi associati alla TOS non sono supportati da prove, non hanno significato clinico o comunque non superano i benefici per la salute e la qualità della vita.

In altre parole, la decisione di iniziare la terapia ormonale sostitutiva o di proseguirla dopo la menopausa si riduce a un’analisi dei rischi e dei benefici, e la scelta migliore può variare da un individuo all’altro in base a fattori quali la gravità dei sintomi della menopausa, la storia familiare e le preferenze personali. Quindi, pur non potendo offrire una risposta generica e univoca, posso condividere ciò che attualmente sappiamo sui benefici e sui rischi della TOS, in modo che possiate prendere decisioni informate per voi o per le vostre pazienti.

Qual è l’impatto della TOS sul rischio di cancro al seno?

Innanzitutto, parliamo della principale preoccupazione sollevata dal WHI: il carcinoma mammario

Il WHI ha riportato un aumento dell’incidenza di cancro al seno nel gruppo a cui sono stati somministrati estrogeni equini coniugati (CEE) più il progestinico medrossiprogesterone acetato (MPA), la forma principale di TOS utilizzata negli anni ’90, rispetto ai controlli con placebo (HR: 1,24, 95% CI: 1,02-1,50). Questa differenza, che ha suscitato allarme nella stampa popolare, corrispondeva a circa un caso aggiuntivo di cancro al seno ogni 1.000 pazienti per anno, e la discrepanza scompariva del tutto se si consideravano solo le donne senza terapia ormonale prima dello studio (la maggior parte delle donne). Quest’ultima analisi ha anche rivelato che l’apparente aumento del rischio non era dovuto a un’incidenza insolitamente alta nelle donne che assumevano CEE + MPA, ma a un’incidenza insolitamente bassa in quelle che assumevano il placebo e che avevano usato in precedenza la TOS (vedi Figura 1). Lo studio parallelo, che ha confrontato il placebo con la sola CEE, non ha mostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario con il trattamento, e anzi, il gruppo della sola CEE (senza MPA) è risultato avere un rischio inferiore di quasi il 20% rispetto al gruppo del placebo.

In particolare, anche per le donne in terapia con CEE + MPA, i decessi per carcinoma mammario non sono aumentati in modo significativo rispetto alle donne sottoposte a placebo, nonostante l’aumento molto contenuto dell’incidenza del carcinoma mammario. I dati hanno mostrato una tendenza non significativa all’aumento della mortalità, anche se ciò è probabilmente attribuibile all’aumento della densità del seno con il trattamento, che rende le lesioni più difficili da individuare. Questo aspetto è oggi meno preoccupante, poiché i metodi di screening e le raccomandazioni sono migliorati notevolmente negli ultimi 20 anni. Inoltre, il gruppo dei soli estrogeni ha registrato una riduzione del 40% della mortalità per cancro al seno rispetto al placebo a 20 anni di follow-up, una differenza che ha raggiunto la significatività statistica.

Voglio che lo rileggiate, perché forse non c’è menzogna più grande di questa che viene raccontata alle donne: in base al WHI “sappiamo” che gli estrogeni causano il cancro al seno. Questo è categoricamente falso. Ma, come disse Mark Twain, “una bugia può viaggiare per mezzo mondo prima che la verità si metta le scarpe”. Sarebbe difficile trovare un esempio migliore di questo fenomeno nella medicina moderna.

I risultati contrapposti tra i soli estrogeni e estrogeni + MPA suggeriscono fortemente che l’MPA, e non gli estrogeni, sia responsabile di qualsiasi rischio elevato osservato nel WHI e che gli estrogeni stessi possano in realtà essere protettivi. Poiché l’MPA non è più utilizzato nella terapia ormonale sostitutiva (come ormone sintetico è caduto in disuso ed è stato sostituito dal progesterone bioidentico micronizzato per le donne che necessitano di progesterone sistemico o dagli IUD rivestiti di progestinico per quelle che necessitano solo di protezione endometriale), i risultati del WHI sul cancro al seno sono di fatto superati. Tuttavia, non esistono ancora, e probabilmente non esisteranno mai, dati relativi a studi che utilizzano nuove formulazioni di TOS, in particolare estradiolo transdermico e progesterone micronizzato, per cui non sappiamo se e come queste formulazioni influiscano sul rischio di cancro al seno.

Qual è l’impatto della TOS sulla salute delle ossa?

L’estrogeno è un ormone essenziale per il mantenimento della densità ossea, in quanto inibisce il riassorbimento osseo e fa parte della via di segnalazione attraverso la quale lo stress meccanico (cioè l’esercizio di resistenza) innesca la formazione di nuovo tessuto osseo. Pertanto, quando i livelli di estrogeni diminuiscono drasticamente durante la menopausa, aumenta la velocità con cui l’osso viene consumato e, allo stesso tempo, l’allenamento di resistenza diventa meno efficace nello stimolare la ricrescita ossea. Questa combinazione porta a una significativa perdita di densità minerale ossea (BMD), spesso a livello di osteoporosi. Poiché la terapia ormonale sostitutiva impedisce che i livelli di estrogeni scendano troppo, previene questa perdita e quindi riduce il rischio di fratture potenzialmente debilitanti, come dimostrato dallo stesso WHI.

Non appena la terapia ormonale sostitutiva viene interrotta, la protezione fornita contro la perdita di BMD scompare. Ma anche se la perdita di massa ossea si verificherà dopo la cessazione della terapia ormonale sostitutiva, ritardare semplicemente questa perdita significa mantenere una massa ossea sana per un periodo di tempo più lungo e ritardare il tempo necessario perché le ossa si trasformino in uno stato di osteoporosi. Se due donne perdono massa ossea allo stesso ritmo, ma la donna A inizia a perdere massa all’età di 50 anni e la donna B all’età di 70, la donna B avrà ossa molto più forti all’età di 80 anni rispetto alla donna che ha avuto un vantaggio di 20 anni sul deterioramento delle ossa.

È importante notare che anche i farmaci contro l’osteoporosi, come i bifosfonati, possono rallentare la perdita ossea. Tuttavia, questi farmaci agiscono interferendo con i meccanismi di riassorbimento e, a differenza della TOS, non affrontano la causa di fondo dell’alterazione della segnalazione per il rimodellamento osseo: la perdita di estrogeni. La sostituzione dei livelli di estrogeni può ripristinare la capacità dell’allenamento di resistenza di stimolare la formazione ossea, offrendo di fatto a una donna una finestra più lunga in cui mantenere o migliorare la BMD con il sollevamento pesi, in modo da partire da una posizione migliore quando la massa ossea inizia a diminuire.

Qual è l’impatto della TOS sul rischio di demenza?

Il WHI ha anche riportato tassi più elevati di probabile demenza sia con gli estrogeni da soli (HR: 1,24, 95% CI: 0,83-2,66) sia con CEE + MPA (HR: 2,05, 95% CI: 1,21-3,48) rispetto ai gruppi placebo, sebbene questo aumento non abbia raggiunto la significatività per il trattamento con soli estrogeni. Tuttavia, come notano gli stessi autori, l’età di inizio della terapia ormonale sostitutiva può essere un fattore critico per questo rischio apparente.

Questa analisi dei dati del WHI è stata limitata alle donne di età compresa tra 65 e 79 anni al basale, un intervallo che possiamo tranquillamente supporre sia molto dopo l’inizio della menopausa. Poco più della metà (~55%) delle donne del gruppo dei soli estrogeni non aveva mai fatto uso di terapia ormonale prima dello studio, il che significa che la loro prima esperienza con la terapia ormonale sostitutiva avrebbe fatto seguito a diversi anni di privazione di estrogeni – come discusso in precedenza, i medici generalmente la sconsigliano. In effetti, quando l’analisi è stata ristretta solo a coloro che non avevano fatto uso di ormoni in precedenza, gli hazard ratio con la TOS sono risultati più elevati rispetto all’intera coorte (HR: 1,95, 95% CI: 0,94-4,04). Allo stesso modo, quando l’analisi è stata ristretta a coloro che avevano assunto in precedenza la TOS, ogni apparente aumento del rischio è scomparso completamente (HR: 0,87, 95% CI: 0,32-2,39). Le sottoanalisi dei dati relativi a estrogeni + MPA hanno fornito risultati quasi identici.

Questi risultati sulla dipendenza dall’età concordano con uno studio osservazionale che ha stratificato le donne in quattro gruppi in base all’assunzione della TOS: (1) solo nella mezza età (età media: 48,7 anni), (2) solo nella tarda età (età media: 76 anni), (3) sia nella mezza che nella tarda età o (4) mai. Analogamente al WHI, gli investigatori hanno riscontrato che la TOS era associata a un rischio elevato di demenza solo se iniziata in tarda età rispetto a coloro che non avevano mai usato ormoni (HR aggiustato: 1,48, 95% CI: 1,10-1,98). Per coloro che hanno assunto la TOS solo durante la mezza età, la terapia ha effettivamente avuto un effetto protettivo significativo (HR aggiustato: 0,74, 95% CI: 0,58-0,94), e non è stata osservata alcuna differenza di rischio tra coloro che non hanno mai usato la TOS e coloro che hanno iniziato nella mezza età e hanno continuato fino alla fine della vita (HR aggiustato: 1,02, 95% CI: 0,78-1,34). Nel complesso, questi risultati rafforzano certamente l’idea che la terapia ormonale sostitutiva non dovrebbe essere iniziata più di 10 anni dopo l’inizio della menopausa, ma soprattutto, per coloro che iniziano precocemente, la terapia ormonale non aumenta il rischio di demenza, anche se il trattamento continua per molti anni dopo la scomparsa dei sintomi della menopausa.

Qual è l’impatto della TOS sul rischio di malattie cardiovascolari?

La menopausa è associata allo sviluppo di una serie di fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, tra cui l’aumento del grasso viscerale, la riduzione della tolleranza al glucosio, l’ipertensione e la dislipidemia. Il calo di estrogeni che si verifica durante la transizione menopausale provoca una ridistribuzione del tessuto adiposo dai depositi sottocutanei allo spazio viscerale, che a sua volta può portare a insulino-resistenza, dislipidemia e altri effetti che aumentano il rischio di malattie cardiovascolari (MCV).

Sostituendo il deficit di estrogeni, la terapia ormonale potrebbe teoricamente migliorare alcuni di questi rischi. Questo concetto è stato sostenuto da studi epidemiologici su larga scala, in particolare dal Nurses’ Health Study, in cui è stato riscontrato che le donne senza storia di malattia cardiaca (n=48.470), a un follow-up di 10 anni, avevano una riduzione del 44% del rischio di malattia coronarica maggiore quando assumevano estrogeni (95% CI: 20-60%). Il rischio di mortalità cardiovascolare aggiustato per età è risultato inferiore del 32% (95% CI: 10-48%) nelle donne che avevano assunto la TOS.

Esaminando i dati del WHI, le prove del potenziale della TOS di ridurre il rischio di mortalità per MCV sembrano meno convincenti. Lo studio non ha rivelato una diminuzione (o un aumento) significativo della mortalità per MCV per nessuna delle due formulazioni di TOS né nel set di dati iniziale né nell’ultimo punto di follow-up (dati fino al 2016), suggerendo che la TOS potrebbe non essere dannosa per la salute cardiovascolare, ma non sembra nemmeno vantaggiosa.

Tuttavia, l’età di inizio della terapia ormonale sostitutiva può ancora una volta influenzare questi risultati. Un’analisi secondaria dei dati raggruppati di entrambi gli studi WHI ha rilevato che, tra le donne che hanno iniziato lo studio entro 10 anni dall’inizio della menopausa, la TOS è stata associata a una riduzione della malattia coronarica (HR: 0,76, 95% CI: 0,50-1,16) rispetto al placebo, anche se non in modo statisticamente significativo. Al contrario, per le donne che hanno iniziato la terapia ormonale più di 20 anni dopo l’inizio della menopausa, la TOS è stata associata a un aumento significativo del rischio di MCV (HR: 1,28, 95% CI: 1,03-1,58), mentre quelle con 10-19 anni di postmenopausa hanno mostrato un rischio intermedio e non significativo. Questa tendenza indica che, per quanto riguarda la TOS, iniziare precocemente riduce i potenziali rischi cardiovascolari e può persino fornire una protezione CV aggiuntiva.

Inoltre, le formulazioni obsolete possono essere ancora una volta un fattore importante. Entrambi i gruppi di trattamento negli studi WHI assumevano CEE, una formulazione orale di estrogeni. È noto che tali formulazioni aumentano leggermente la viscosità del sangue, con conseguente aumento del rischio cardiovascolare. Tuttavia, gli estrogeni orali possono essere ampiamente sostituiti da formulazioni topiche che non hanno gli stessi effetti sulla viscosità del sangue.

Che cosa possiamo concludere?

Un’attenta analisi dei dati esistenti rivela che il panico diffuso sui rischi della terapia ormonale non è neanche lontanamente giustificato. Eppure, tragicamente, oggi letteralmente milioni di donne si sono viste e continuano a vedersi negare questa terapia da medici che semplicemente non studiano i risultati di quegli stessi studi che utilizzano per criticare gli ormoni. I risultati del WHI e di altri studi non indicano che la terapia ormonale sostitutiva rappresenti una minaccia significativa se iniziata precocemente in menopausa; al contrario, è probabile che protegga da malattie croniche come il cancro al seno, la demenza e le malattie cardiache, oltre a offrire chiari benefici per la salute delle ossa e la prevenzione della fragilità. Se da un lato questi dati dimostrano che i rischi possono aumentare significativamente quando la TOS viene iniziata un decennio o più dopo l’inizio della menopausa, dall’altro non dimostrano un rischio simile nel caso in cui la TOS continui dopo la menopausa.

Purtroppo, la maggior parte dei dati disponibili (compresi quelli del WHI) ha studiato formulazioni di TOS ormai obsolete e ha condotto studi in cui gli interventi sono durati solo pochi anni. Non sono stati pubblicati studi randomizzati su formulazioni più recenti, come l’estradiolo transdermico e il progesterone micronizzato, quindi non possiamo essere certi che i rischi e i benefici associati alle formulazioni più vecchie si applichino a quelle più comunemente utilizzate oggi. Mancano inoltre dati di studi clinici sull’uso a lungo termine della TOS, anche per le formulazioni utilizzate nel WHI, e probabilmente tali risultati non esisteranno mai a causa dei costi elevati e della difficile logistica di studi lunghi decenni.

Alcuni considerano questa incertezza come un motivo per evitare del tutto la TOS, ma come ho espresso più volte in passato, la certezza è un obiettivo irraggiungibile nella scienza e nella medicina, e il meglio che possiamo fare è soppesare i rischi e i benefici sulla base delle prove disponibili e fare una scelta che abbia la massima probabilità di un esito positivo. Le informazioni ottenute studiando le precedenti formulazioni di TOS forniscono alcuni dei migliori indizi disponibili sugli effetti di quelle in uso oggi, e il costo dell’attesa di studi futuri che raggiungano un livello di fiducia un po’ più elevato deve essere soppesato rispetto al numero di pazienti la cui vita e salute potrebbero migliorare iniziando o continuando la TOS ora. Allo stesso modo, non disponiamo di dati di studi randomizzati a lungo termine su quasi tutti i farmaci cronici utilizzati oggi, ma dovremmo negare ai pazienti farmaci salvavita solo perché nessuno condurrà mai uno studio clinico trentennale dal costo esorbitante? Assolutamente no.

Quindi, ancora una volta, quando si parla di TOS o di qualsiasi altro intervento terapeutico, ci sono sempre rischi e benefici. Il loro equilibrio può dipendere dal singolo paziente, ma a mio avviso la bilancia pende più spesso a favore della TOS che non contro. I rapporti sui rischi per la salute sono nel migliore dei casi dubbi, mentre i vantaggi per il sollievo dai sintomi della menopausa, per la salute delle ossa, per il benessere psicologico e sessuale e, eventualmente, per la riduzione del rischio di malattie croniche, hanno tutti il potenziale per aumentare le possibilità di vivere più sane, più felici e più a lungo.